[온열치료 전문가 칼럼 49] 진행성 위장관 종양에 대한 면역요법과 하이드로선 위라(wIRA)전신온열요법 결합 치료 효과(2부)
지난 칼럼을 통해 GIT(진행성 위장관 종양)을 다양한 이론적 근거를 바탕으로 wIRA(위라) 전신 온열요법과의 병행 치료 효과 가능성에 대한 내용을 전한 바 있다. 오늘은 GIT 환자를 대상으로 한 wIRA(위라) 전신온열요법과 PD-1 단일클론 항체의 조합을 사용하여 온열요법 치료를 효능, 안전성 및 삶의 질(QOL) 개선의 관점에서 온열요법의 임상 적용 가능성을 평가하고 검증한 임상 연구의 시행 개요와 통계 분석의 기준, 임상 대상 그리고 면역관문억제제와 결합한 온열치료의 효과에 대한 내용을 전하고자 한다.
지금부터 소개할 연구에 사용한 독일 heckel사(heckel Medizintechnik GmbH.)의 HT-3000 전신 온열요법 시스템은 이전 칼럼들에서 언급한 wIRA(위라)메커니즘을 사용한다. 이 장치의 전송 신호는 0.5~1.4 μm의 파장 범위에서 안정적인 근적외선 열원을 생성하여 피부 온도가 크게 상승하지 않으면서도 심부 온도를 빠르게 상승시킨다는 특징을 가지고 있다.
지난 48편 칼럼에서 제시된 이론적 근거에 비추어, GIT를 대상으로 wIRA(위라) 전신 온열요법과 PD-1 단일클론 항체의 조합을 사용하여 온열요법 치료를 효능, 안전성 및 삶의 질(QOL) 개선의 관점에서 온열요법의 임상 적용 가능성을 평가하고 검증하고자 하였다. 이 연구는 진행성 GIT 치료에 대한 새로운 영감과 아이디어를 제시하고 온열요법의 실제 임상 적용에 대한 신뢰할 수 있는 증거를 제공한다.
본 연구는 연구자 주도, 공개 라벨, 단일 센터, 단일군, 전향적 2상 임상시험으로, 연구 대상은 2020년 6월 1일부터 2022년 5월 31일 사이에 저장대학교 의과대학 부속 저장병원 종양학과를 방문한 위장관기질종양 환자 중에서 선정하였으며, 연구에 포함 및 제외되는 환자 기준은 [그림 1]에 명시하였다. 구체적인 치료 과정은 아래 [그림 1]의 임상시험 흐름도에 잘 나와 있다.
환자들은 위라(wIRA) 전신온열치료를 각 치료 사이클의 1일차와 8일차에 실시했다. 2일차(온열요법 1일차 시행, 24시간 후)에 생리식염수 100ml와 함께 준비된 티슬리주맙 200mg(BeiGene, 중국)을 30분 이내로 투여했다.
◀[표 1] 기준 환자 및 질병 특성
6회의 온열치료 주기 후, 탈락할 때까지 21일마다 티슬리주맙을 정맥 주사로 투여했다. 온열요법의 질적 관리를 위해 심부 온도를38.5~39.5°C로 설정하고 직장 온도 감지기를 직장 내에 삽입하여 측정하였다. 이 온도 범위에 도달하여 60분간 유지되면 온열요법이 제대로 달성된 것으로 간주하였으며, 각 온열치료 세션은 총 세 단계로, 30분 가열 단계, 60분 보온 단계, 30분 냉각 단계를 포함하여 2시간 동안 진행하였다. 임상 데이터는 두 번의 온열치료 주기마다 수집하였으며, RECIST 버전 1.1 표준을 사용하여 평가했다([표 1] 참조).
1차 결과는 질병 통제율(DCR: disease control rate)에, 2차 결과는 무진행 생존율(PFS: progression-free survival), 전체 생존율(OS), 안전성 및 QOL 개선에 중점을 뒀다. 안전성 분석 시에는 주로 온열 질환 관련 부작용과 irAE(Immune related adverse events)에 초점을 맞췄다. QOL 평가는 주로 카르노프스키 성능 상태(KPS)([표 2] 참조) 및 QOL([표 3] 참조) 점수를 기반으로 이루어졌다.
통계 분석은 SPSS 25.0을 사용해 수행하였으며, p<0.05는 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다. Excel 데이터베이스를 구축하여 원본 데이터를 입력했다. 단일 요인 분산 분석을 사용하여 정규 분포를 가진 그룹을 비교하고, 순위 합계 검정을 사용해 그룹 간의 비정규 분포 측정 데이터를 비교했다.
짝을 이룬 설계에서 차이가 정규 분포를 따를 경우 짝을 이룬 t-시험을 사용했고, 차이가 왜곡된 경우 짝을 이룬 부호-랭크 합계 시험을 사용했다. 95% 신뢰 구간(CI)은 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 이항 분포를 기반으로 계산했다. PFS와 OS는 카플란-마이어 방법을 사용하여 분석했다. 본 보고서에 사용한 그래픽(박스 플롯, 막대 그래프, 생존 곡선, Sankey 다이어그램, 히트 맵)에는 GraphPad Prism 9, RAWGraphs 2.0과 Adobe Illustrator 프로그램을 사용했다.
◀ [표 2] 1차 종료시점 데이터
온열치료를 1~3회 완료한 환자는 8명, 4~7회 완료한 환자는 5명, 8회 이상 완료한 환자는 5명이었다. 9명의 환자가 1~3회, 5명이 4~7회, 4명이 8회 이상 면역 요법을 완료했다. 주요 평가 항목인 질병조절률(DCR)은 55.6%(95% CI, 30.8% ~ 78.5%)였으며, 하위 그룹 분석에서는 위암의 경우 33.3% (95% CI, 4.3% ~ 77.7%), 대장암의 경우 60.0%(95% CI, 34.9% ~ 90.1%)로 나타났다([표 2] 참조).
치료 시간과 치료 효과 간의 상관관계는 [그림 3] (B)에 나와 있다. 6명의 환자(33.3%; 95% CI, 13.3%-59.0%)가 3개월 PFS를 달성했고, 3명(16.7%; 95% CI, 3.6%-41.4%)이 6개월 PFS를 달성했으며, 중앙값 PFS는 53.5일(95% CI, 49.8-124.5)이었다([그림 3] (C) 참조). 12명의 환자(66.7%; 95% CI, 41.0%-86.7%)가 전체 생존율(OS) 3개월을 달성했으며, 8명(44.4%; 95% CI, 21.5%-69.2%)이 전체 생존율(OS) 6개월을 달성했고, 5명(27.8%; 95% CI, 9.7%-53.5%)이 전체 생존율(OS) 1년을 달성했다. 전체 생존율(OS) 중앙값은 134일(95% CI, 119.1-417.7)이었다([그림 3] (D) 참조).
하위 그룹 분석 결과 위암 환자의 PFS 중앙값은 27.5일(95% CI, 1.9-92.4)이었고, OS 중앙값은 69.5일(95% CI, 20.9-148.5)로 나타났다([그림 3] (E), (F) 참조) 대장암 환자의 PFS 중앙값은 86.5일(95% CI, 55.6-158.6), OS 중앙값은 251.5일(95% CI, 149.5-571.0) ([그림 3] (G), (H) 참조)이었다. 온열요법 전후의 종양 및 복수 용적을 비교하기 위한 폭포형 도표는 [그림 3] (I), (J)에 나와있으며, [그림 3] (K)와 같이 종양 표지자의 차이를 볼 수 있다.
온열요법 세션 동안 환자의 이상 반응을 면밀히 모니터링한 결과, [그림 4] (A)와 같이 13명(72.2%)의 환자가 모든 온열치료 세션에서 적어도 한 번 이상 불편함을 경험한 것으로 나타났다. 임상시험 설계 단계에서는 온열요법 안전성 지표의 의미와 심각도를 예비적으로 정의했으며, 이후 임상시험 수행 단계에서는 관찰된 11건의 이상 반응을 [표 3]과 같이 구체화했다.
[그림 4] (B)에서 볼 수 있듯이 93건의 온열치료 세션 중 39회(41.9%)에서 온열요법 관련 불편 증상이 나타났다. 가장 흔하게 보고된 이상 반응(AE)은 과도한 발한으로 인한 갈증이었으며, 과도한 발한 증상을 일으킨 환자의 경우 [그림 4] (C)와 같이 온열치료 전후에 주요 전해질 변화가 관찰되었다. 갈증 외에 일반적인 부작용으로는 심계항진, 객담(가래), 현기증이 있으며, 이는 조절 가능한 범위의 반응이다([그림 4] (D), (E) 참조).
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